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Christina Applegate est née le 25 novembre 1971 à Hollywood, aux États-Unis, elle est la fille de Robert Applegate, un producteur de musique et de la chanteuse Nancy Priddy. Après le divorce de ses parents, elle va devenir la belle-fille du chanteur de folk, Stephen Stills.

À cinq mois elle décroche son premier contrat pour une publicité. La première fois qu’elle joue réellement dans une fiction, c’est pour les besoins d’un obscur film d’horreur : Jaws of Satan, en 1981. Elle enchaîne alors des petits rôles dans des séries familiales : Charles s’en Charge, Une Sacrée Famille et Ricky ou la belle vie. Après Heart in the City, en 1986, elle joue de nouveau dans une série : ce sera Mariés, Deux Enfants, sitcom qui fut un vrai succès. Le rôle est ingrat mais l’énergie et le plaisir de la comédienne sont évidents. La série lui permet de tourner dans des films intéressants où elle montre une certaine ironie. En effet, la jeune femme ne veut pas être réduite au rôle d’une simple bimbo. Elle le prouve dans Wild Bill, Mars Attacks, Nowhere ou The Big Hit. En 1998, elle est l’héroïne de Jesse, une sitcom écrite par les créateurs de Friends, où Christina montre une fois de plus que l’on peut être belle et drôle. La série ne dure que deux saisons mais elle souligne le talent de la comédienne et l’affection du public pour elle. On la retrouve en 2001 aux côtés de Jean Reno et Christian Clavier dans le film français : Les Visiteurs en Amérique. L'année suivante, avec Cameron Diaz et Selma Blair, dans Allumeuses! et en 2003 dans Hôtesse à Tout Prix, avec Gwyneth Paltrow. Elle est aussi l'une des créatrices du célèbre groupe les Pussycat Dolls.

On a appris le 3 août 2008 qu'elle était atteinte d'un cancer du sein. Parmi toutes les options de traitement, elle a choisi de subir une double mastectomie. Après une pause nécessaire à sa carrière, elle redémare en 2009 en pretant sa voix à un dessin animé alvin et les écureuils.
Elle vient également de tourner un film qui sortira l'an prochain "Going the distance" au coté de Drew Barrymore et Justin Long et dirigé par Nanette Burstein. La rumeur l'associe également au tournage de "tout va bien se passer" de William Clift.