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Rebecca Romijn est née à Berkeley, Californie, de Jaap Romijn et Elizabeth Kuizenga, tout deux d'origine néerlandaise.

Pendant ses études de musique (chant) à l'Université de Californie à Santa Cruz, elle commençe à poser comme mannequin avant de se rendre à Paris pour plus de deux ans.
Elle a posé, entre autres, dans Sports Illustrated et pour Victoria's Secret. Elle a aussi été l'invitée de la House of Style de MTV de 1998 à 2000.

En 2000 le film X-Men lui donne l'occasion de jouer son premier rôle dans un grand film en tant que "Mystique" ; qu'elle reprend en 2003 dans X-Men 2, et de nouveau pour X-Men l'affrontement final en 2006. Dans ces films, son costume est plutôt succinct : du maquillage bleu sur tout le corps et quelques pastilles adhésives… Dans le troisième opus se trouve plusieurs scène où elle apparaît au naturel, après la perte de son pouvoir.

Elle a son premier grand rôle dans Femme fatale (2002) de Brian De Palma. Elle a aussi joué dans des films comme Rollerball (ce qui lui valut un Razzie Award), The Punisher et Godsend, expérience interdite.

Elle joue actuellement dans la série américaine Ugly Betty le rôle d'Alexis Meade, la sœur transexuelle du rédacteur en chef du magazine "Mode" Daniel Meade et présidente de Meade Publications. Elle joue également dans la série Carpoolers, avec son époux Jerry O'Connell (saison 1, épisode 5).